Articoli Odontostomatologia - P&R Scientific
Volume 3, Numero 1
28.01.2013
Fisiopatologia del dolore acuto post-operatorio e razionale scientifico della “pre-emptive analgesia”
 
 
De Angelis C, Compare R

Autori   [Indice]

De Angelis C1, Compare R1

1Odontoiatra, Libero professionista, Roma, Italia


Citation: De Angelis C, Compare R. Pathophysiology of acute postoperative pain and scientific rationale of "pre-emptive analgesia”. Prevent Res 2013; 3 (1): 26-33. Available from: http://www.preventionandresearch.com/ . doi: 10.7362/2240-2594.095.2013


doi: 10.7362/2240-2594.095.2013


Parole chiave: Pre-Emptive Analgesia, estrazione terzo molare incluso, Dolore Acuto Post-Operatorio

Abstract   [Indice]

Introduzione: La chirurgia dentoalveolare, in particolare l’estrazione dei terzi molari mandibolari inclusi, è l’intervento più comunemente eseguito nel campo della Chirurgia Oro-Maxillo-Facciale. Come dimostrato dall’esperienza clinica, questo tipo di intervento può essere gravato da una serie di sequele post-operatorie, di cui la meno tollerata dal paziente è il Dolore Acuto Post-Operatorio (Acute Postoperative Pain, APP). Negli ultimi decenni, la necessità pratica di minimizzare il sintomo doloroso post-avulsivo, assieme alla migliorata comprensione dei meccanismi fisiopatologici del dolore, hanno portato alla ricerca di nuove tecniche analgesiche. Una svolta si è avuta con l’introduzione dell’idea di “prevenire lo sviluppo del dolore anziché trattarlo post-operatoriamente”, innovazione che ha portato a sviluppare la tecnica nota come “Pre-Emptive Analgesia” (analgesia preventiva). Nonostante i promettenti risultati ottenuti dalla Pre-Emptive Analgesia nei modelli sperimentali, i risultati clinici non sono altrettanto univoci.
 
Obiettivi:  Il presente articolo si pone lo scopo di descrivere quello che è il razionale di base di questa tecnica e le controversie presenti in letteratura relativamente a questa metodica analgesica.
 
Metodi: I metodi sono consistiti in un’accurata analisi dei meccanismi fisiopatologici alla base del dolore acuto post-operatorio , allo scopo di spiegare il razionale scientifico della “Pre-Emptive Analgesia”.
 
Risultati: Nonostante la “Pre-Emptive Analgesia” sia stata ampiamente dimostrata nel modello sperimentale, la sua applicazione pratica è ancora profondamente dibattuta. I motivi di contrasto spaziano dalla corretta denominazione e definizione della “Pre-Emptive Analgesia”, fino alla scelta del farmaco da usare per il trattamento Pre-Emptive ed il suo regime di utilizzo (via di somministrazione, timing, dose, posologia e durata del trattamento). Un altro problema inerente la “Pre-Emptive Analgesia” riguarda il fatto che la maggior parte degli studi clinici si riferiscono ad interventi di chirurgia maggiore, in cui gli stimoli dolorosi differiscono molto per natura intensità e durata da quelli ottenuti in chirurgia ambulatoriale e anestesia locale. Inoltre è appurato che l’efficacia della “Pre-Emptive Analgesia” è influenzata dal tipo di chirurgia eseguita. Occorre infine considerare il fatto che il Dolore Acuto Post-Operatorio, essendo un’esperienza multidimensionale, è legata a fattori di carattere psicologico che influenzano i risultati ottenibili con la “Pre-Emptive Analgesia”.
 
Discussione e Conclusioni: Il concetto di “Pre-Emptive Analgesia” si è evoluto nel corso del tempo fino ad arrivare a determinare in maniera definitiva il corretto razionale di base su cui si fonda, anche se rimane ancora oggi un argomento molto controverso. Nonostante questo, la fiducia dei clinici circa le potenzialità della “Pre-Emptive Analgesia” rimane alta. Appare quindi evidente la necessità di ulteriori studi per giungere ad un’opinione concorde nella comunità scientifica internazionale riguardo alla sua applicazione clinica in chirurgia orale ambulatoriale.

Introduzione   [Indice]

La chirurgia dentoalveolare, in particolare l’estrazione dei terzi molari mandibolari inclusi, rappresenta la procedura più comunemente praticata nel campo della Chirurgia Oro-Maxillo-Facciale (1) e anche quella maggiormente gravata da una serie di sequele post-operatorie, di cui le principali sono il trisma (2), l’edema  e il Dolore Acuto Post-Operatorio (3) (Acute Postoperative Pain, APP). Tra questi, il dolore è sicuramente il sintomo meno tollerato dal paziente e il suo inadeguato trattamento crea disagio, anche psicologico, e aumento della morbilità, con impatto negativo sulla qualità della vita (4).

Negli ultimi decenni, in conseguenza della migliorata comprensione dei meccanismi fisiopatologici del dolore acuto sia a livello periferico che centrale, le modalità di gestione dell’APP si sono molto evolute, anticipando sempre più il timing di trattamento, fino ad arrivare all’idea di cercare di prevenire l’insorgenza del sintomo doloroso anziché trattarlo post-operatoriamente. Questo rivoluzionario concetto di “prevenzione del dolore”, formulato per la prima volta da G. W. Crile all’inizio del secolo scorso, è ad oggi alla base della tecnica nota come “Pre-Emptive Analgesia” (5) (“analgesia preventiva”).

Obiettivi   [Indice]

Il presente lavoro si pone l’obiettivo, attraverso una dettagliata disanima della fisiopatologia del dolore acuto, di identificare il razionale di base della tecnica “Pre-Emptive Analgesia” e descrivere le numerose controversie metodologiche sorte nella comunità scientifica internazionale relativamente alla sua applicazione clinica.

Materiali e metodi   [Indice]

Fisiopatologia dell’APP
Il dolore acuto post-estrazione chirurgica del terzo molare mandibolare è un sintomo che si sviluppa in seguito all’attivazione della risposta infiammatoria locale da parte dei tessuti periferici interessati dal trauma chirurgico (6), la quale porta al rilascio di una varietà di mediatori biochimici e sostanze algogene (la cosiddetta “sensitizing soup”) (7) da parte delle terminazioni nervose libere periferiche (nocicettori) e da fonti extraneurali dei tessuti traumatizzati (muscoli, legamenti, mucosa, vasi e nervi). Per questo motivo, il Dolore Acuto Post-Operatorio è anche denominato dolore “infiammatorio”.
Dal punto di vista clinico, l’incremento del rilascio dei mediatori infiammatori risulta essere correlato più alla demolitività dell’intervento avulsivo, in particolare nei confronti del tessuto osseo di sostegno, piuttosto che alla sua durata. L’intensità del rilascio dei mediatori infiammatori, inoltre, è alla base della fisiologica “curva del dolore”, ossia la variazione nel periodo post-operatorio del grado di dolore provato. Il Dolore Acuto Post-Operatorio raggiunge infatti grado moderato-severo entro le prime 24 ore post-chirurgia, presenta il picco a 3-5 o 6-8 ore dall’ intervento avulsivo (8), tende poi progressivamente a diminuire e, se non vi sono complicanze infiammatorie, di solito scompare o diventa di intensità trascurabile dopo il secondo giorno (9).
I mediatori chimici della flogosi- tra cui si annoverano potassio (K+), istamina (H), acetilcolina (ACh), serotonina (5-HT), adenosintrifosfato (ATP), bradichinina (BK), leucotrieni (LT), sostanza P (SP) e prostaglandine (PG) (10, 11)- raggiungono la massima concentrazione tissutale locale nelle prime 48-72 ore post-operatorie e hanno effetti vascolari e neuronali (12). I primi sono rappresentati dalla vasodilatazione e dall’aumentata permeabilità vascolare, mentre i secondi si manifestano a livello periferico e centrale con modificazione dell’attività neuronale (sensitizzazione) (13) e sono responsabili dello sviluppo dell’APP (14). E’ importante notare che i segnali dolorosi post-traumatici periferici sono trasmessi in due fasi, la prima si verifica durante la chirurgia, la seconda durante la fase di guarigione della ferita chirurgica (7).
In periferia, l’azione complessiva dei mediatori infiammatori è quella di determinare attivazione e sensitizzazione dei nocicettori (terminazioni nervose libere o nervi periferici) (15), con il risultato di indurne attività spontanea e amplificazione della responsività agli stimoli (iperalgesia primaria), abbassamento del livello-soglia di attivazione (allodinia) e risposte prolungate a stimoli sopra-soglia (iperpatia) (7), portando ad un’alterata trasduzione e un’aumentata conduzione degli impulsi dolorosi verso il SNC. Quest’esaltazione (6) di tutto il traffico nervoso e degli stimoli algici afferenti si estende a interessare anche i tessuti circostanti l’area traumatizzata (iperalgesia secondaria).
A livello centrale si verifica invece un aumento attività-dipendente nell’eccitabilità dei neuroni nocicezione-specifici (NS) e di quelli ad ampio raggio dinamico (Wide Dinamic Range Neurons, Neuroni WDR) del midollo spinale o del nucleo trigeminale (12) (essendo questo il nervo principalmente interessato in chirurgia orale), che così:

1)diventano più suscettibili e più responsivi agli stimoli afferenti dalla periferia, favorendo i fenomeni periferici di iperalgesia (primaria e secondaria) e di allodinia;
2prolungano e amplificano gli input dolorosi afferenti.

La trasmissione del segnale doloroso prosegue a livello sopraspinale fino a raggiungere il talamo e altre regioni del cervello, dove lo stimolo algico è infine convertito nelle sensazioni soggettive ed emotive percepite dal soggetto. Di solito, le sensitizzazioni periferica e centrale si verificano insieme (12) ed entrambe contribuiscono allo stato di ipersensibilità dolorosa post-traumatica.
Nel complesso, quindi, il dolore associato al danno tissutale risulta in una prolungata modulazione del sistema somatosensitivo, con un’aumentata responsività di entrambe le vie dolorifiche, centrale e periferica.
La “Pre-Emptive Analgesia” riconosce il suo razionale di base nella prevenzione o minimizzazione della sensitizzazione centrale (11), inevitabilmente legata al trauma chirurgico, il quale prolunga e favorisce lo stato di sensitizzazione periferica, e nella prevenzione della formazione e del rilascio di molecole iperalgesizzanti nei tessuti traumatizzati (16). La prevenzione o minimizzazione della sola sensitizzazione periferica è invece inadeguata, poiché una volta che la sensitizzazione del SNC si è instaurata, l’APP persiste in uno stato anomalo di attivazione e può essere stimolato anche da segnali sotto-soglia. La “Pre-Emptive Analgesia” ha quindi lo scopo di ridurre il grado complessivo di APP provato dal paziente attraverso la prevenzione dello sviluppo del sintomo doloroso in ogni sua fase, ovvero intervenendo sull’attivazione della cascata nocicettiva a causa del trauma chirurgico (sviluppo del dolore), bloccando l’arrivo dello stimolo algico al midollo spinale (amplificazione del dolore) ed evitando che la barriera afferente generata dal danno tissutale fino alla sua guarigione raggiunga il SNC (mantenimento del dolore) (7).

Risultati   [Indice]

Controversie sulla “Pre-Emptive Analgesia”
Nonostante il razionale scientifico su cui è basata la “Pre-Emptive Analgesia” sia ben definito, la sua applicazione in ambito clinico è stata nel corso degli ultimi anni oggetto di numerose controversie metodologiche che hanno portato a confusione, fraintendimenti e disaccordi nella comunità scientifica internazionale (17). Ancora oggi non si è raggiunta un’opinione condivisa e la “Pre-Emptive Analgesia” continua ad essere oggetto di dibattito, a partire dalla sua stessa definizione e denominazione. Infatti, dato il razionale scientifico su cui si basa, l’espressione “Pre-Emptive Analgesia”  risulta ad oggi obsoleta, in quanto:

1)confondente, perché la denominazione di questa tecnica dovrebbe enfatizzare il fenomeno fisiopatologico che permette di prevenire (ossia l’instaurarsi della sensitizzazione centrale) e non l’effetto finale che essa permette di ottenere (prevenzione del dolore);
2)limitativa, perché la “Pre-Emptive Analgesia” non va intesa semplicemente nel senso di “pre-operatorio” (18). Al contrario, data la natura bi-fasica degli stimoli dolorosi post-traumatici, idealmente il regime di “Pre-Emptive Analgesia” andrebbe mantenuto in maniera continuativa e costante (19, 20, 21)per tutto il periodo in cui si verificano gli stimoli algesizzanti (pre-, intra-, post-operatoriamente,). In questo modo è possibile realizzare un’analgesia “protettiva” delle vie dolorifiche  e “preventiva” del dolore (21, 22).
E’ per questi motivi che in letteratura sono state proposte numerose e diverse denominazioni alternative (quali “Preventive Analgesia”, “Protective Analgesia”, “Balanced Peri-Emptive Analgesia”, “Pre-Emptive Antihyperalgesia”) (17), allo scopo di cercare di eliminare le limitazioni intrinseche alla vecchia denominazione ed ampliare il concetto di “prevenzione del dolore”.
 
Un altro motivo di contrasto sulla “Pre-Emptive Analgesia”, in parte riconducibile al mancato accordo sulla sua definizione e denominazione, è dato dalle evidenze di successo di questa tecnica nelle sperimentazioni animali vs i risultati tendenzialmente deludenti degli studi clinici. Questa differenza è legata ad una serie di fattori, in primis la difficoltà in ambito clinico di identificare precisamente l’“evento nocicettivo primario” a monte del quale andrebbe iniziato il trattamento farmacologico pre-emptive. Alcuni Autori l’hanno identificato nell’’incisione chirurgica di per sé, mentre altri l’hanno intesa come l’intera procedura chirurgica, e di conseguenza alcuni studi clinici hanno messo a confronto regimi analgesici identici o molto simili iniziati prima vs dopo l’incisione chirurgica, mentre altri hanno paragonato la somministrazione di diversi regimi analgesici, tra loro, o con placebo (11).
Nel modello animale, poi, lo stimolo nocicettivo non interessa tessuti altamente differenziati con complessa innervazione, come invece accade nella realtà clinica (23). Numerose revisioni hanno inoltre evidenziato che i risultati clinici sulla “Pre-Emptive Analgesia” sono influenzati dal diverso impatto doloroso del sito operato (grado e il tipo di innervazione), del tipo di chirurgia esaminata (23) (ortopedica, orale, ginecologica, etc) e del tipo e della durata delle anestesie eseguite.
 
Il dibattito sulla “Pre-Emptive Analgesia” interessa anche la scelta dell’agente farmacologico pre-emptive da predilire e il suo regime di utilizzo (dosaggio, timing, via di somministrazione e periodo di trattamento dei farmaci utilizzati) (24). Benché ad oggi non esista accordo in letteratura, le strategie attuali rivolgono particolare attenzione all’utilizzo della combinazione di farmaci con diverso meccanismo d’azione rispetto a un singolo agente analgesico. Inoltre, poiché anche gli anestetici locali sono dotati di un effetto pre-emptive (25), per la valutazione della reale efficacia della “Pre-Emptive Analgesia” in chirurgia orale ambulatoriale, va sempre considerata la concreta possibilità che l’effetto del farmaco pre-emptive possa essere mascherato proprio dall’anestesia locale, e questo potrebbe spiegare le differenze, a volte notevolmente discrepanti, dei risultati dei trial clinici. Infine, vanno considerate anche le capacità, manuali e tecniche, del chirurgo operante (24), che a parità di trattamento farmacologico possono fare la differenza per il grado di dolore provocato.
 
Un ultimo punto controverso è se gli altri aspetti che complessivamente contribuiscono al dolore peri-operatorio (come ad esempio fattori psicologici legati al paziente) siano sufficienti, in termini di intensità e durata, a mascherare gli eventuali benefici ottenuti dal trattamento farmacologico pre-emptive. Infatti, nonostante la sua natura tipicamente infiammatoria, il grado costante (variabile da moderato a severo), i meccanismi fisiopatologici di sviluppo simili a quelli di altri tipi di dolore acuto, la possibilità di riprodurlo (nei casi di inclusione speculare) e quantificarlo (scale VAS, NS, VRS, NRS) (26), la sua intrinseca natura di “sintomo” rende il Dolore Acuto Post-Operatorio una esperienza soggettiva, e quindi legata a fattori psico-affettivi che nel modello sperimentale della “Pre-Emptive Analgesia” non esistono, e su cui essa non può influire.

Conclusioni   [Indice]

Discussione e Conclusioni
Fin dalla sua introduzione nella letteratura medica, il concetto di “Pre-Emptive Analgesia” ha subito evoluzioni, fino ad arrivare a determinare in maniera definitiva il corretto razionale di base su cui si basa questa tecnica analgesica. Tra le caratteristiche della Pre-Emptive Analgesia si ricordano (27):

1)Inizio del trattamento analgesico a monte dell’evento nocicettivo primario;
2)Mantenimento del trattamento farmacologico preventivo per tutto il periodo peri-operatorio;
3)Prevenzione dell’instaurarsi dello stato di sensitizzazione centrale causata dall’ evento nocicettivo primario;
4)Prevenzione della sensitizzazione centrale causata dalla risposta infiammatoria periferica.

Ad oggi vi sono ancora numerosi punti controversi circa l’applicazione clinica della “Pre-Emptive Analgesia”, a partire dai risultati tendenzialmente deludenti ottenuti dagli studi clinici. Il fatto, inoltre, che la maggior parte delle sperimentazioni cliniche sulla “Pre-Emptive Analgesia” si riferisce a interventi di chirurgia maggiore (23), in cui gli stimoli dolorosi differiscono molto in intensità e durata da quelli di chirurgia ambulatoriale in anestesia locale, rappresenta un evidente fattore confondente per la comparazione degli effetti della “Pre-Emptive Analgesia” nei vari tipi di interventi chirurgici, nonché per la scelta delle modalità di conduzione degli studi.
 
Ad oggi, comunque,  la “Pre-Emptive Analgesia” sembra confermarsi il trattamento più adatto per l’APP (28) , anche se, data la natura multidimensionale della sensazione dolorosa, una buona gestione del dolore si deve sempre associare a un’adeguata assistenza clinica e psicologica del paziente. Come sempre, quindi, sembra essere valida la regola che prevenire sia meglio che curare.


Conflitti di interesse

Gli autori dichiarano di non aver nessun conflitto di interessi.

 

Finanziamenti allo studio

Gli autori dichiarano di non aver ricevuto finanziamenti istituzionali per il presente studio.


Bibliografia   [Indice]

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Autore di riferimento   [Indice]

Chiara De Angelis
Odontoiatra, Libero professionista, Roma, Italia
e-mail: info@preventionandresearch.com

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